细胞衰老是由应激性损伤或某些生理过程引发的一种不可逆的细胞周期停滞的状态。衰老细胞不仅会直接影响组织和器官的正常功能，同时还会不断分泌多种炎症因子造成组织器官损伤，引起多种年龄相关疾病和脂肪肝、肝纤维化、糖尿病等多种疾病。清除衰老细胞可缓解甚至治疗衰老相关疾病成为领域内共识，但如何安全有效精准地清除衰老细胞却是目前需要攻克的难点。

NKG2D配体（NKG2DLs）包括MICA、MICB和ULBP1-6，在肿瘤细胞中高表达，目前已有大量以其为靶点的肿瘤治疗进入临床实验，并未发现严重副作用。在人体内，NKG2DLs也是衰老细胞触发NK细胞杀伤的开关。因此，以安全为首要考虑的抗衰老研究中，NKG2DLs无疑是清除衰老细胞的理想靶点。

2023年8月17日，来自四川大学华西医院疾病分子网络前沿科学中心/生物治疗国家重点实验室/国家老年医学临床研究中心赵旭东团队以封面文章形式在Science Translational Medicine发表了NKG2D-CAR T cells selectively eliminate senescent cells in aged animal models的论文，文中详细阐述了靶向NKG2DLs的NKG2D-CAR T 细胞可作为有效和安全的抗衰老药物、在猕猴中高效清除衰老细胞，在小鼠中改善衰老相关的组织学、影像学指标和运动功能指标等。

研究人员首先证明了NKG2DLs在多种应激诱导的衰老细胞中均显著上调，然后以NKG2D胞外域为靶点识别域，4-1BB和CD3ζ为共刺激信号构建了可识别NKG2DLs的NKG2D-CAR T细胞。体外实验表明，NKG2D-CAR T以剂量依赖性方式显著杀伤DNA损伤、复制衰竭、癌基因激活或抑癌基因失活诱导的衰老细胞，并释放高浓度的细胞因子、穿孔素和颗粒酶。

为了研究 NKG2D-CAR T细胞的抗衰老作用，研究人员构建了针对小鼠的mNKG2D-CAR T细胞，并用于治疗辐照诱导的衰老小鼠和自然衰老小鼠。与对照组相比，mNKG2D-CAR T细胞显著降低小鼠体内衰老细胞数量，缓解衰老导致的体重降低、脂肪减少和骨质疏松，并改善小鼠身体机能，增强运动能力。治疗过程中，未见小鼠出现治疗相关不良反应。

人和猕猴NKG2D保守性极高，其胞外域仅有两个氨基酸差异。在确认人NKG2D-CAR也可识别猕猴NKG2DL后，研究人员从衰老猕猴体内分离T细胞并用人NKG2D-CAR病毒感染，制备hNKG2D-CAR T细胞进行自体回输，进一步评估hNKG2D-CAR的有效性和安全性。虽然CAR-T回输后在体内缓慢扩增，但细胞因子始终维持在低水平。治疗两个月后猕猴体内衰老细胞标志物表达明显降低，证明NKG2D-CAR T细胞可清除猕猴体内衰老细胞。更重要的是，NKG2D-CAR T细胞没有在衰老猕猴体内产生治疗相关的严重副作用。研究结果为NKG2D-CAR T抗衰老的临床应用转化奠定了基础。