La senescencia celular es un estado irreversible de detención del ciclo celular causado por una lesión por estrés o ciertos procesos fisiológicos. Las células senescentes no solo afectan directamente las funciones normales de los tejidos y órganos, sino que también secretan continuamente una variedad de factores inflamatorios que causan daño a los tejidos y órganos, causando una variedad de enfermedades relacionadas con la edad, hígado graso, fibrosis hepática, diabetes y otras enfermedades. Existe un consenso en el campo de que la eliminación de células senescentes puede aliviar o incluso tratar enfermedades relacionadas con el envejecimiento, pero actualmente es una dificultad que debe superarse cómo eliminar las células senescentes de forma segura, eficaz y precisa.

Los ligandos NKG2D (NKG2DL) incluyen MICA, MICB y ULBP1-6, que se expresan altamente en células tumorales. Actualmente, una gran cantidad de Se utilizan como agentes terapéuticos. Los tratamientos contra tumores dirigidos han entrado en ensayos clínicos y no se han encontrado efectos secundarios graves. En el cuerpo humano, los NKG2DL también son el interruptor para que las células senescentes desencadenen la destrucción de las células NK. Por lo tanto, en la investigación antienvejecimiento donde la seguridad es la consideración principal, los NKG2DL son sin duda un objetivo ideal para eliminar las células senescentes.

17 de agosto de 2023, del Centro Científico Fronterizo para Redes Moleculares de Enfermedades, Hospital de China Occidental de la Universidad de Sichuan/Laboratorio Estatal Clave de Bioterapia/ Ancianos nacionales El equipo Zhao Xudong del Centro de Investigación Clínica Médica publicó un artículo sobre la eficacia y seguridad de NKG2D-CAR en modelos animales de edad avanzada, como artículo de portada en Science Translational Medicine, sobre las células T NKG2D-CAR que eliminan selectivamente las células senescentes. Células T dirigidas a NKG2DL: fármacos antienvejecimiento que eliminan eficazmente las células senescentes en macacos y mejoran la histología, los indicadores de imagen y los indicadores de función motora relacionados con el envejecimiento en ratones.

Los investigadores primero demostraron que los NKG2DL estaban significativamente regulados positivamente en células senescentes inducidas por diversas tensiones, y luego utilizaron el dominio extracelular NKG2D como Los dominios de reconocimiento objetivo, 4-1BB y CD3ζ, construyen células T NKG2D-CAR que reconocen las NKG2DL para señales coestimuladoras. Los experimentos in vitro muestran que NKG2D-CAR T mata significativamente las células senescentes inducidas por daño en el ADN, falla de replicación, activación de oncogenes o inactivación de genes supresores de tumores de una manera dosis dependiente, y libera altas concentraciones de citoquinas, perforina y granzimas.

Para estudiar el efecto antienvejecimiento de las células T NKG2D-CAR, los investigadores construyeron células T mNKG2D-CAR para células de ratones y se utilizan para tratar ratones que envejecen inducidos por la irradiación y ratones que envejecen naturalmente. En comparación con el grupo de control, las células T mNKG2D-CAR redujeron significativamente la cantidad de células senescentes en ratones, aliviaron la pérdida de peso, la pérdida de grasa y la osteoporosis causada por el envejecimiento, y mejoraron las funciones físicas de los ratones y mejoraron su capacidad de ejercicio. Durante el proceso de tratamiento, no se observaron reacciones adversas relacionadas con el tratamiento en los ratones.

El NKG2D humano y macaco está altamente conservado, con solo dos diferencias de aminoácidos en su dominio extracelular. Después de confirmar que el NKG2D-CAR humano también puede reconocer el NKG2DL de macaco, los investigadores aislaron células T de macacos envejecidos y las infectaron con el virus NKG2D-CAR humano para preparar las células T hNKG2D-CAR para la reinfusión autóloga para evaluar más a fondo la eficacia y eficacia de hNKG2D-. COCHE.seguridad. Aunque CAR-T se expande lentamente en el cuerpo después de la reinfusión, las citocinas siempre se mantienen en niveles bajos. Después de dos meses de tratamiento, la expresión de marcadores de células senescentes en los macacos se redujo significativamente, lo que demuestra que las células T NKG2D-CAR pueden eliminar las células senescentes en los macacos. Más importante aún, las células T NKG2D-CAR no produjeron efectos secundarios graves relacionados con el tratamiento en macacos envejecidos. Los resultados de la investigación sientan las bases para la transformación de la aplicación clínica del antienvejecimiento NKG2D-CAR T.