세포 노화는 스트레스 손상이나 특정 생리학적 과정으로 인해 발생하는 되돌릴 수 없는 세포 주기 정지 상태입니다. 노화세포는 조직과 기관의 정상적인 기능에 직접적인 영향을 줄 뿐만 아니라, 다양한 염증인자를 지속적으로 분비하여 조직과 기관에 손상을 주어 각종 노화관련 질환, 지방간, 간섬유화, 당뇨병 등의 질병을 일으킨다. 노화세포를 제거하면 노화와 관련된 질병을 완화하거나 심지어 치료할 수 있다는 것이 업계에서는 공감대가 되었지만, 노화세포를 어떻게 안전하고 효과적이며 정확하게 제거하는지는 현재 극복해야 할 과제이다.

NKG2D 리간드(NKG2DL)에는 종양 세포에서 고도로 발현되는 MICA, MICB 및 ULBP1-6이 포함됩니다. 현재 다수의 표적종양치료제는 임상시험에 들어갔지만 심각한 부작용은 발견되지 않았다. 인체에서 NKG2DL은 노화 세포가 NK 세포 살해를 유발하는 스위치이기도 합니다. 따라서 안전성이 최우선으로 고려되는 항노화 연구에서 NKG2DL은 의심할 여지 없이 노화 세포를 제거하기 위한 이상적인 표적입니다.

2023년 8월 17일, 쓰촨대학교 서중국병원 질병 분자 네트워크 프론티어 과학 센터/생물요법 국가 핵심 연구소/ 국립고령자 의학임상연구센터 조서동팀은 NKG2D-CAR T 세포가 노화 동물 모델에서 노화 세포를 선택적으로 제거한다는 논문을 Science Translational Medicine 표지논문으로 게재, NKG2D-CAR의 효과와 안전성을 자세히 설명했다. NKG2DL을 표적으로 하는 T 세포 원숭이의 노화 세포를 효과적으로 제거하고 생쥐의 노화 관련 조직학, 영상 지표 및 운동 기능 지표를 개선하는 항노화 약물입니다.

연구원들은 먼저 NKG2DL이 다양한 스트레스에 의해 유도된 노화 세포에서 상당히 상향 조절된다는 것을 입증한 다음 NKG2D 세포외 도메인을 표적 인식 도메인인 4-1BB 및 CD3ζ는 공동자극 신호에 대해 NKG2DL을 인식하는 NKG2D-CAR T 세포를 구성합니다. 시험관 내 실험에서는 NKG2D-CAR T가 DNA 손상, 복제 실패, 종양 유전자 활성화 또는 종양 억제 유전자 비활성화에 의해 유발된 노화 세포를 용량 의존 방식으로 유의하게 죽이고 고농도의 사이토카인, 퍼포린 및 그랜자임을 방출하는 것으로 나타났습니다.

연구원들은 NKG2D-CAR T 세포의 항노화 효과를 연구하기 위해 mNKG2D-CAR T 세포를 구축했습니다. 방사선에 의해 노화된 쥐와 자연적으로 노화된 쥐를 치료하는 데 사용됩니다. 대조군과 비교하여 mNKG2D-CAR T 세포는 생쥐의 노화 세포 수를 크게 감소시키고 노화로 인한 체중 감소, 지방 감소 및 골다공증을 완화했으며 생쥐의 신체 기능을 향상시키고 운동 능력을 향상시켰습니다. 치료 과정 동안 마우스에서 치료와 관련된 이상 반응은 나타나지 않았습니다.

인간과 짧은꼬리원숭이 NKG2D는 고도로 보존되어 있으며 세포외 영역에서 아미노산 차이가 2개뿐입니다. 인간 NKG2D-CAR이 짧은꼬리원숭이 NKG2DL도 인식할 수 있음을 확인한 후, 연구진은 늙은 짧은꼬리원숭이로부터 T 세포를 분리하고 이를 인간 NKG2D-CAR 바이러스로 감염시켜 자가 재주입을 위한 hNKG2D-CAR T 세포를 준비하여 hNKG2D-CAR의 효과와 효과를 추가로 평가했습니다. 자동차 안전. CAR-T는 재주입 후 체내에서 천천히 팽창하지만 사이토카인은 항상 낮은 수준으로 유지됩니다. 치료 2개월 후, 마카크에서 노화 세포 마커의 발현이 현저히 감소하여 NKG2D-CAR T 세포가 마카크에서 노화 세포를 제거할 수 있음이 입증되었습니다. 더 중요한 것은 NKG2D-CAR T 세포가 노화된 원숭이에서 심각한 치료 관련 부작용을 일으키지 않았다는 것입니다. 연구 결과는 NKG2D-CAR T 항노화의 임상 적용 전환을 위한 기반을 마련했습니다.